باکتری درمانی

a چندین جنبه نیاز به در نظر گرفتن در طول طراحی یک درمان باکتریایی مهندسی شده دارد. انتخاب ارگانیسم شاسی را می‌توان با توجه به محل فعالیت مورد نظر و خواص فارماکوکینتیک شاسی و همچنین امکان‌سنجی ساخت هدایت کرد. طراحی مدارهای ژنتیکی همچنین ممکن است تحت تأثیر عوامل مدار، نگرانی‌های عملی در مورد ترکیبات القاء کننده، و پایداری ژنتیکی مدارهای تنظیمی قرار گیرد. به‌طور حیاتی، طراحی یک داروی باکتریایی مهندسی شده نیز ممکن است با توجه به نیازهای بیماران محدود شود. b طراحی کرنش بهینه اغلب نیازمند تعادل بین مناسب بودن کرنش برای عملکرد در ریزمحیط هدف و نگرانی‌ها برای امکان‌سنجی ساخت و توسعه بالینی است.

نمایش شماتیک یک گردش کار برای توسعه سویه‌های مهندسی شده با کیفیت نامزد بالینی. گردش کار توسعه باید فن‌آوری‌هایی را برای بهینه‌سازی قدرت سویه، و همچنین سنجش‌های پیش‌بینی‌کننده در شرایط in vitro و in vivo، و همچنین مدل‌های کمی داروشناسی، برای به حداکثر رساندن پتانسیل ترجمه برای جمعیت‌های بیمار، ترکیب کند.

طرح کلی استراتژی‌های باکتری‌های درمانی در برابر تومورهای هیپوکسیک

پس از تجویز سیستمیک، باکتری‌ها در ریزمحیط تومور قرار می‌گیرند. فعل و انفعالات بین باکتری‌ها، سلول‌های سرطانی و ریزمحیط اطراف باعث تغییرات مختلفی در سلول‌های ایمنی نفوذگر تومور، سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها می‌شود که باعث تسهیل بیشتر پسرفت تومور می‌شود. ① سموم باکتریایی از S. Typhimurium, Listeria و Clostridium می‌توانند سلول‌های تومور را مستقیماً با القای آپوپتوز یا اتوفاژی از بین ببرند. سموم ارسال شده از طریق سالمونلا می‌توانند Connexin 43 (Cx43) را تنظیم کنند و منجر به اتصالات شکاف ناشی از باکتری بین تومور و سلول‌های دندریتیک (DCs) شوند که امکان ارائه متقابل آنتی‌ژن‌های تومور به DCs را فراهم می‌کند. ② پس از قرار گرفتن در معرض آنتی‌ژن‌های تومور و برهم کنش با اجزای باکتریایی، DCها مقادیر قوی سیتوکین پیش التهابی IL-1β ترشح می‌کنند که متعاقباً سلول‌های CD8+ T را فعال می‌کند. ③ پاسخ ضد توموری سلول‌های CD8+ T فعال شده توسط فلاژلین باکتریایی (یک زیرواحد پروتئینی تاژک باکتریایی) از طریق فعال‌سازی TLR5 افزایش می‌یابد. پروتئین‌های پرفورین و گرانزیم ترشح شده توسط سلول‌های CD8+ T فعال شده به‌طور مؤثر سلول‌های تومور را در تومورهای اولیه و متاستاتیک از بین می‌برند. ④ سیگنال دهی فلاژلین و TLR5 همچنین فراوانی سلول‌های T تنظیمی CD4+ CD25+ (Treg) را کاهش می‌دهد که متعاقباً پاسخ ضد توموری سلول‌های CD8+ T فعال شده را بهبود می‌بخشد. ⑤ فلاژلین S. Typhimurium سلول‌های NK را برای تولید اینترفرون-γ (IFN-γ)، یک سایتوکین مهم برای ایمنی ذاتی و تطبیقی تحریک می‌کند. ⑥ MDSCهای آلوده به لیستریا به یک فنوتیپ محرک سیستم ایمنی تبدیل می‌شوند که با افزایش تولید IL-12 مشخص می‌شود، که باعث افزایش بیشتر پاسخ سلول‌های CD8+ T و NK می‌شود. ⑦ هر دو عفونت S. Typhimurium و Clostridium می‌توانند تجمع قابل توجه نوتروفیل‌ها را تحریک کنند. افزایش ترشح TNF-α و لیگاند القا کننده آپوپتوز مرتبط با TNF (TRAIL) توسط نوتروفیل‌ها پاسخ ایمنی را افزایش می‌دهد و سلول‌های تومور را با القای آپوپتوز از بین می‌برد. ⑧ التهاب ماکروفاژ از طریق تماس با اجزای باکتریایی (LPS و فلاژلین) و سلول‌های سرطانی آسیب دیده از سالمونلا فعال می‌شود و منجر به ترشح IL-1β و TNF-α در ریزمحیط تومور می‌شود. سلول NK: سلول قاتل طبیعی. سلول Treg: سلول T تنظیمی. MDSCs: سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید. گیرنده P2X7: گیرنده پورینوسپتور ۷ - گیرنده ATP خارج سلولی. LPS: لیپوپلی ساکارید

باکتری‌هایی که در ایجاد و درمان سرطان نقش دارند

پروبیوتیک‌های دستکاری شده ژنتیکی به عنوان داروهای زنده برای درمان التهاب روده